Мукополисахаридоз — что это за болезнь, причины, типы, симптомы, лечение и клинические рекомендации

Мукополисахаридозы — это наследственные заболевания соединительной ткани, в основе которых находятся изменения обмена кислых мукополисахаридов (кислых гликозамингликанов). Клинически характеризуются сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы. Наследственные патологии всегда являются очень серьёзными, так как в большинстве случаев они не поддаются полному излечению. Именно к таким патологиям относится мукополисахаридоз, представляющий довольно большую группу заболеваний, развивающихся из-за того, что происходит нарушение процесса ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах.

Мукополисахаридоз: что это такое?

Мукополисахаридоз – это общее название довольно редко встречающихся генных заболеваний. Они напрямую связаны с патологией обмена кислых гликозаминогликанов, которые, в свою очередь, были вызваны дефицитным количеством лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов. Основной причиной развития мукополисахаридоза является его наследование по аутосомно-рецессивному типу.

При мукополисахаридозах поражается система лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, поэтому мукополисахаридозы относят к болезням накопления. В результате нарушается функциональное состояние различных органов и систем, а поскольку гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, то одним из ведущих проявлений мукополисахаридоза является системное поражение скелета, задержка физического развития, особенно при I-S, IV и VI типах.

Код по МКБ 10:

• Е76.0 – мукополисахаридоз 1 типа
• Е76.1 – 2 типа
• Е76.2 – другие мукополисахаридозы
• Е76.3 – неуточненный.

Что происходит при мукополисахаридозе?

При наличии заболевания происходит поражение системы лизосомных ферментов, которые принимают участие в катаболизме гликозаминогликанов. В результате дефицита ферментов в органах и тканях происходит накопление гликозаминогликанов, что позволяет причислить мукополисахаридоз к болезни накопления.

Накопление гликозаминогликанов приводит к нарушению функционального состояния различных систем и органов, а вследствие того, что гликозаминогликаны входят в состав соединительной ткани, одним из главных симптомов мукополисахаридоза является системное поражение скелета и задержка в физическом развитии. Особенно это выражено при I, IV, VI типах мукополисахаридоза.

Причины

Мукополисахаридоз — это группа редких генетически заболеваний, причиной которых является нехватка определенных ферментов, которые помогают расщеплять определенные виды жиров и углеводов на простые молекулы. Накопление некоторых частиц в организме ведет к тому, что у человека появляются различные патологии и симптомы.

Причиной развития является нарушение ферментативного катализа гликозаминогликанов в лизосомах. При мукополисахаридозе нарушается процесс расщепления и сохранения мукополисахаридов, которые являются основными компонентами соединительной ткани. Избыток мукополисахаридов проникает в кровь и накапливается в тканях. Поэтому данное заболевание относят к болезням накопления.

В настоящее время выявлено 10 генетических типов мукополисахаридоза, четыре из которых возникают при нарушении активности гликозидаз, пять – сульфатаз, один развивается в случае дефицита трансферазы. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному и рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типам.

Наследование является наиболее распространенной причиной развития заболевания у здорового человека, так как мукополисахаридоз передается только по аутосомно-рецессивному типу, иная причина развития болезни является крайне низкой.

Данное заболевание достаточно часто вызывает поражение скелета, а также может вызывать у человека задержку физического развития. Такую патологию чаше всего вызывают I-S, IV и VI типы развития заболевания. Также данное заболевание можно характеризовать как болезнь соединительной ткани, так как в составе таких тканей важную роль играет уровень гликозаминогликанов, процесс расщепления которых становится нарушенным при развитии мукополисахаридоза.

Типы

Существуют основные симптомы данного заболевания, к которым относятся:

1. выраженные деформации скелета;
2. деформации костей черепа, ушных раковин, искривление зубов;
3. огрубение черт лица;
4. задержка роста;
5. часто наблюдается задержка умственного развития;
6. снижение или полное ограничение подвижности суставов;
7. частое развитие грыж (разной локализации);
8. снижение слуха и зрения;
9. поражение внутренних органов и предрасположенность к частым инфекционным заболеваниям.

В зависимости от того, насколько выраженными являются физические и психологические нарушения, выделяют семь типов такого заболевания, как мукополисахаридоз. При этом основными, которые встречаются чаще других, являются четыре типа.

Мукополисахаридоз 1 типа

Мукополисахаридоз 1 типа (болезнь Гурлера). Данная патология является самой быстропрогрессирующей, протекающей с выраженной симптоматикой. Характерным симптомом для неё является деформация черепа с развитием грубых черт лица. К двум годам клиническая картина уже полностью выражена и представлена серьёзными деформациями скелета, нарушением работы сердца, печени и селезёнки, а также выявлением множественных грыж. Прогноз заболевания крайне неблагоприятен.

Мукополисахаридоз 2 типа

Что это такое? Эта разновидность мукополисахаридоза еще называется болезнью Хантера. Патологией чаще всего страдают мальчики в возрасте 2-3 лет. По клиническим проявлениям заболевание похоже на мукополисахаридоз типа IH – при этом наблюдаются:

• скароцефалия;
• грубые черты лица;
• низкий тембр голоса;
• затруднение дыхания – появляется из-за деформации костей лицевого скелета.

При дальнейшем прогрессировании заболевания присоединяются следующие признаки:

• снижается интеллект;
• нарушается координация движений;
• настроение у такого пациента неустойчивое – отмечается так называемая эмоциональная лабильность – от приступов смеха до плача. Такие резкие перепады настроения могут появиться в любое время.

При физикальном обследовании определяется следующее:

• выявляется незначительное увеличение селезенки и печени;
• на коже спины определяются специфические узелки.

При инструментальном обследовании выявляются:

• помутнение роговицы, которое прогрессирует;
• нарастающая тугоухость.

Из всех инструментальных методов диагностики наиболее информативной является рентгенография различных фрагментов опорно-двигательного аппарата – черепа, рудной клетки, таза и так далее. При этом рентгенологические признаки те же, что и при мукополисахаридозе типа I-S.

Пациенты с таким диагнозом склонны к развитию заболеваний дыхательной системы:

• трахеитов;
• бронхитов;
• пневмоний.

Следует учесть, что мукополисахаридоз типа II может развиваться в виде двух вариантов:

• неблагоприятного (вариант А);
• благоприятного (вариант В).

3 тип

Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) характеризуется тяжелыми неврологическими симптомами. К ним относятся прогрессирующая деменция, агрессивное поведение, гиперактивность, судороги, некоторая глухота и потеря зрения, а также невозможность спать более нескольких часов за раз. Мукополисахаридоз 3 типа воздействует на больных по-разному. Развитие умственных и моторных навыков может несколько замедленным. У больных наблюдается:

• заметное снижение возможности обучения в возрасте от 2 до 6 лет, а затем в конечном итоге утрачиваются языковые навыки и теряется часть слуха.
• Отдельные дети никогда не могут научиться говорить.
• Агрессивное поведение, гиперактивность, глубокая деменция и нерегулярный сон могут затруднить контроль за детьми, особенно теми, у кого сохраняется нормальная физическая сила.
• По мере прогрессирования болезни дети становятся все более неустойчивыми, и большинство из них не могут ходить в возрасте до 10 лет.

С возрастом становятся заметными складки кожи и изменения лицевых особенностей, костных и скелетных структур. Рост обычно останавливается к 10 годам. Другие проблемы могут включать сужение прохода дыхательных путей в горле и увеличение миндалин и аденоидов, что затрудняет глотание.

Ожидаемая продолжительность жизни в при III типе мукополисахаридоза чрезвычайно различна. Большинство больных живут до подросткового возрасте, а некоторые живут дольше, до двадцати или тридцати лет. Заболеваемость мукополисахаридозом 3 типа (для всех четырех подтипов в сочетании) составляет на около одного из 70 000 родов.

Мукополисахаридоз типа 4

Мукополисахаридоз типа IV (синдром Моркио, болезнь Моркио). Заболевание в 1929 г. независимо друг от друга впервые описали уругвайский педиатр Моркио (L. Morquio) и английский радиолог Брейлсфорд (J.F. Braiisford). Частота до 1: 40 000. Дети рождаются без признаков болезни.

Первые симптомы появляются в возрасте 1—3 года, и к 7—8 годам клиническая картина уже полностью выражена:

• Отмечаются резкая задержка роста (рост взрослого больного около 100 см),
• непропорциональное телосложение (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея),
• грубые черты лица,
• деформация грудной клетки (куриная, бочкообразная, килеобразная),
• кифоз или сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника.
• Питание снижено.
• Возникают контрактуры в локтевых, плечевых, коленных суставах, отмечается вальгусная деформация нижних конечностей, плоскостопие. Мышечная сила снижена.

В случае компрессии спинного мозга помимо мышечной гипотонии отмечается поражение пирамидной системы, возможно развитие параплегии, паралича дыхания. Кожа утолщена, ее тургор и эластичность снижены. Часто выявляются пупочные и паховые грыжи, расхождение прямых мышц живота. Нередко отмечается снижение слуха, дистрофические процессы в роговице. Почти у всех больных, доживших до 20 лет, развивается глухота. Интеллект не снижен.

Тип I-S

Мукополисахаридоз типа I-S или болезнь Шейе (описана в 1962 г. американским офтальмологом Шейе) является более поздним, относительно благоприятно протекающим вариантом мукополисахаридоза типа IH (синдрома Гурлер). До 3-6 лет развитие детей соответствует норме. Первым признаком становятся сгибательные контрактуры пальцев рук Дюпюитрена. В последующем ограничивается разгибания в лучезапястных, локтевых и плечевых суставах. Контрактуры нижних конечностей, как правило, слабо выражены. Полная клиническая картина мукополисахаридоза формируется к началу подросткового возраста.

Пациенты с мукополисахаридозом коренастые, невысокие, с грубыми чертами лица и хорошо развитой мускулатурой. Отмечается повышенное оволосение (гипертрихоз). Часто возникают паховые или пупочные грыжи. Кожа на пальцах натянута и утолщена. Из-за сдавления срединного нерва возможно развитие синдрома запястного канала, сопровождающееся атрофией мышц области тенара и парестезиями в области III-IV пальцев.

У некоторых больных выявляется аортальный стеноз, недостаточность клапанов аорты, пигментная дистрофия сетчатки, глаукома и помутнение роговицы. Интеллект в норме, увеличение селезенки и печени нехарактерно. На рентгенограммах определяется картина, аналогичная мукополисахаридозу типа IH, но патологические изменения выражены менее резко.

Мукополисахаридоз 6 типа

Что это за болезнь? Мукополисахаридоз VI типа (иначе называемый синдромом Марото-Лами или болезнью Морото-Лами) – первая симптоматика данной формы начинает появляться у детей в возрасте после 2-х лет. Типичными особенностями являются отставание в росте, огрубление черт лица (такое же как и при синдроме Гулера, но не так сильно выраженное), маленькие размеры верхней челюсти, бочкообразная грудная клетка, чересчур короткая шея, укороченные ключицы.

Можно отметитьпоявление сгибательных контрактур суставов рук (больные не в состоянии самостоятельно поднимать руки вверх), с ходом времени возникают контрактуры и в суставах нижних конечностей, характерны нарушения походки. Довольно часто сюда же присоединяются частые острые респираторные инфекции.

Можно нередко выявить и грыжи, а также гепатоспленомегалию. В ряде случаев может развиться гидроцефалия, а также спастические параличи. Интеллектуальные способности больного при данной форме мукополисахаридоза не страдают.
По степени выраженности симптоматики мукополисахаридоза заболевание Марото-Лами можно подразделить на типичную классическую форму (форму А) или более мягкую (форму В), при которой клинические проявления выражены не так сильно.

Другие типы мукополисахаридоза

Мукополисахаридоз 7 типа  протекает, как тип 3, различия выявляются только при проведении биохимических исследований. Мукополисахаридоз типа 8 по симптомам напоминает мукополисахаридоз типа IV, но, в отличие от него, сопровождается задержкой умственного развития.

Симптомы

Все пациенты, страдающие мукополисахаридозом, имеют характерные отличительные фенотипические признаки в виде развития уродливых черт лица с увеличенным языком и большой головой. Больные любым типом мукополисахаридоза имеют:

1. признаки отставания в физикометрическом развитии, а именно несоответствие костного возраста паспортному,
2. развитие выраженной степени сколиоза и обезображивающих контрактур крупных суставов.
3. Несмотря на преимущественное поражение нервной и/или опорно-двигательной системы, при некоторых типах мукополисахаридоза отмечается повреждение внутренних органов.
4. Характерными отличительными симптомами считается поражение нейронов корковых структур головного мозга, вследствие чего у ребенка развиваются признаки нарушения интеллектуальной способности различной степени интенсивности.
5. При прогрессивном течении заболевания практически в 100% случаев мукополисахаридоза отмечается поражение зрительного нерва, а также роговицы одного/обоих глаз, сопровождающееся выраженным нарушением зрительной функции.

Диагностика

Диагностика мукополисахаридоза основывается на его характерных проявлениях, результатах рентгенологического исследования, установления экскреции гликозаминогликанов с мочой, исследования активности ферментов в фибробластах кожи. Диагностировать болезнь можно еще до рождения ребенка, используя для анализа амниотическую жидкость или ворсины хориона.

Диагноз основывается на клинических проявлениях, данных рентгенологического исследования, определении экскреции с мочой гликозаминогликанов, исследовании активности специфических ферментов культуре клеток (фибробластах кожи и лейкоцитах), амниотической жидкости (антенатальная диагностика).

К каким докторам следует обращаться?

В ходе обследования больным мукополисахаридозом назначаются консультации различных специалистов: кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, отоларинголога, невролога, психиатра и т. д., проводятся инструментальные исследования для оценки состояния различных органов и систем.

Поставить точный диагноз доктор может только после проведения диагностики, которая обязательно должна быть комплексной. Основными типами исследований являются:

• рентгенологическое
• генетическое
• биохимическое
• клиническое
• генеалогическое

Методы диагностики, которые позволяют точно установить наличие мукополисахаридоза:

• анализ мочи на выявление гликозаминогликанов
• выявление активности лизосомальных ферментов
• рентген костей, суставов
• определение активности специфических ферментов
• исследования амниотической жидкости в период внутриутробного развития ребенка

Диагностика мукополисахаридоза должна проводиться как можно на более ранних сроках. Это позволит назначить пациенту специфическое лечение, которое будет способствовать замедлению прогрессирования симптоматики.

Лечение мукополисахаридоза

Важное значение в лечении ребенка с мукополисахаридозом имеет раннее установление диагноза с определением клинико-лабораторного типа данной патологии, так как каждый вариант течения заболевания требует индивидуального подхода к применению целесообразного метода лечения. В определении тактики ведения и лечения пациента, страдающего мукополисахаридозом того или иного типа принимает участие группа специалистов, включающая педиатра-неонатолога, специалиста пластической хирургии, ортопеда, нейрохирурга, офтальмолога и отоларинголога.

Для лечения используются гормональные препараты, такие как глюкокортикоиды, кортикотропин и тиреоидин. Данные средства способствуют лишь временному улучшению состояния больного. Витамин А, введение декстрана-70, а также переливание препаратов крови плазмы также используются для лечения мукополисахаридоза, однако как и гормональные препараты способствует лишь временному улучшению состояния.

В мировой врачебно практике при мукополисахаридозе есть несколько методик применяемого лечения:

• симптоматическое:
• медикаментозное;
• хирургическoe;
• физиотерапевтическое — электрофорез лидазы на область пораженных суставов, магнитотерапия, парафиновые аппликации, лазерная пунктура, ЛФК с воздействием на позвоночник и суставы, общий массаж, санация хронических очагов инфекции носоглотки и полости рта.
• заместительная терапия;
• трансплантация стволовых клеток;
• антиглаукоматозные операции;
• грыжесечение;
• аденотонзиллэктомия;
• трахеостомия;
• шунтирование при гидроцефалии;
• операции карпального туннельного синдрома;
• протезирование клапанов сердца.

Лечение состоит в назначении таких гормональных препаратов, как:

• АКТГ — с целью для уменьшить синтез мукополисахаридов;
• тиреоидин;
• глюкокортикоиды;
• кортикотропин;
• преднизолон.

Тем не менее, употребление гормональных препаратов дают всего лишь временные результаты.

Прогноз

Все формы заболевания характеризуются неблагоприятным прогнозом. Все дело в том, что с возрастом у пациента увеличиваются изменения скелета, а также нарушения различных систем и органов.

Профилактика мукополисахаридоза заключается в пренатальной диагностике, основанной на непосредственном выявлении недостатка фермента в амниотических клетках.