Болезнь Фабри

Болезнь Фабри (Андерсона-Фабри) — это редкое генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется снижением фермента альфа-галактозидазы А, который отвечает за разрушение сфинголипида глоботриаозилцерамида, накопление которого в организме приводит к изменению функционирования клеток, прогрессирующему повреждению организма, что сопровождается разнообразными клиническими симптомами. Входит в группу лизосомальных болезней накопления, сфинголипидозов. Далее, рассмотрим что это за заболевание, причины и симптомы, какие меры диагностики назначают для выявления, а также что делать дальше пациентам, если поставлен этот диагноз.

Болезнь Фабри: что это такое?

Болезнь Фабри – это наследственное заболевание, при котором дефект в структуре генов обуславливает недостаточную активность или отсутствие фермента α-галактозидазы A, накопление в органах промежуточных продуктов липидного обмена. Симптоматика включает боли в конечностях, уменьшение потоотделения, депрессию, быструю утомляемость, почечную и сердечную недостаточность, острые нарушения мозгового кровообращения.

Для диагностики используется исследование активности фермента и количества гликосфинголипидов в крови и тканях, секвенирование генетического материала. Лечение основано на ферментозаместительной терапии.

Код по МКБ 10: Е 75.2

Общая информация

Впервые синдром Андерсона – Фабри независимо друг от друга описали два врача-дерматолога в 1898 году. Вильям Андерсон из Великобритании представил информацию о течении патологии у мужчины в возрасте 39 лет. У него наблюдались ангиокератомы, варикозное расширение вен, лимфатический отек, деформация пальцев рук и протеинурия. Джон Фабри из Германии описал картину заболевания у тринадцатилетнего мальчика. Он страдал от нодулярной (узелковой) пурпуры и альбуминурии.

Синдром Фабри относится к лизосомным болезням накопления – группе редких генетических недугов, которые обусловлены дисфункцией лизосом (внутриклеточных органоидов, отвечающих за расщепление веществ). Данная патология встречается во всех этнических группах, ее частота в:

Австралии – 1:117000;
Нидерландах – 1:47600;
США – 1:40000-60000.

Наиболее распространенная форма болезни Фабри – атипичная с легким течением и поражением одного органа.

Причины развития

В основе заболевания лежит генетический дефект половой Х-хромосомы. В одном из участков этой хромосомы закодирована информация о ферменте α-галактозидазе А. Если возникает мутация, то это приводит к снижению количества этого фермента или уменьшению его активности.

Дефект имеет рецессивный характер наследования. Что это означает? Поскольку у мужского пола только одна Х-хромосома (а вторая – У), то у мальчиков при наличии патологической Х-хромосомы всегда развивается классическая картина заболевания. Больной мужчина обязательно передаст мутантную Х-хромосому всем своим дочерям без исключения (то есть в 100% случаев), а вот сыновья у него будут здоровыми.

У женщин две Х-хромосомы. Если одна из них мутантная, то у таких женщин возникают клинические проявления, но они менее выражены, позже развиваются и медленнее прогрессируют, почти всегда это атипичные формы болезни. Если же у женщины совпадут обе мутантные Х-хромосомы, одна от отца, другая – от матери (вероятность чего практически равна нулю, учитывая распространенность заболевания), тогда также развивается классическая картина болезни Фабри. Женщина может передать мутантную Х-хромосому как сыновьям, так и дочерям (при наличии одной мутантной Х-хромосомы вероятность составляет 50%).

Кто наследуется болезнь?

Многие люди задаются вопросом о том, как проявляется болезнь Фабри, что это такое? Согласно проведенным исследованиям, медики пришли к таким выводам:

Заболевание может развиваться у человека вне зависимости от половой принадлежности.
Ген, обуславливающий развитие болезни, локализуется в X-хромосоме. У мужчин есть только одна X-хромосома, и если она содержит пораженный ген, вероятность развития симптоматики очень велика. Мужчина не может передать болезнь сыновьям, но все дочери наследуют этот дефект.
Женщины имеют две X-хромосомы, поэтому вероятность передачи недуга детям любого пола составляет 50/50 %.
Симптомы часто проявляются в детском и подростковом возрасте, а также у молодых людей.
Дефектный ген встречается у одного из 12 000 новорожденных, то есть нечасто.

Формы

Выделяют две основные формы болезни Фабри:

классическую;
атипичную.

Классическая характеризуется ранней манифестацией заболевания (в первом десятилетии жизни), наличием характерных симптомов и осложнений.

При атипичной форме происходит изолированное поражение головного мозга (ранние инсульты), сердца и почек, она манифестирует в более позднем возрасте и представляет большие трудности для диагностики.

Некоторые англоязычные авторы выделяют ещё женскую форму заболевания. Она имеет более лёгкие проявления, начало в среднем на 5-10 лет позднее классической «мужской» формы.

Симптомы болезни Фабри

Основные диагностические критерии и симптомы на которые нужно обратить внимание:

Жгучие боли в дистальных отделах конечностей;
Характерные кожные проявления;
Катаракта;
Кератопатия;
Накопление тригексозилцерамида в различных тканях;
Снижение активности фермента альфа-галактозидазы А в плазме крови, лейкоцитах, слезной жидкости и культуре фибробластов.
Слабость. Очень часто подобные проявления сопровождаются плохим настроением, тревожностью, чувством беспокойства. Пациенты чувствуют ухудшение настроения и неуверенность в собственных силах, что в значительной мере снижает качество жизни.
Снижение потоотделения.
Утомляемость ног и рук. Человек, по мере развития недуга, не может выполнять даже самые обыкновенные действия, так как испытывает постоянную усталость. Вкупе с болевыми ощущениями такие симптомы приводят к полной беспомощности.
Протеинурия. Недуг, сопровождается повышенным выведением белка вместе с мочой. Нередко такой симптом становится причиной неправильной постановки диагноза.
Образование высыпаний в области ягодиц, паха, губ, на пальцах.
Вегетативные нарушения.

Первые признаки заболевания, проявляющиеся постоянными нейропатическими болями, резкие эпизоды акропарестезий, непереносимость высоких и низких температур и чувство вялости проявляются еще в раннем школьном возрасте.

Больные мужчины характеризуются специфической внешностью: выступающие супраорбитальные дуги и лобные бугры, прогнатия, пухлые губы и запавшая переносица.

Периферическая нервная система:

В 70% случаев выраженные и изнуряющие нейропатические боли. Они могут иметь как хроническое, так и кризовое течение, обычно возникают в подростковом возрасте. В ряде случаев они являются первыми симптомами заболевания и могут начинаться очень рано – от 2-х лет.
Акропарестезии – мучительные, жгучие боли, которые больные ощущают преимущественно в ладонях и подошвах стоп, иррадиирующие в проксимальные отделы конечностей.
Болевые кризы часто возникают при перемене погоды и лихорадке.
Болевой синдром при БФ может усугубляться при физической нагрузке и стрессе. В ряде случаев описано снижение температурной чувствительности.
Иногда необходима дифференциальная диагностика с ревматическими болями.
В ряде случаев боли могут иррадиировать в мышцы или в область живота, иметь острый, колющий характер, имитируя картину острого аппендицита или почечной колики.
Иногда боли столь изнуряющие и мучительные, что приводят к суицидальным попыткам.

Офтальмологические нарушения при болезни Фабри:

«Мутовчатое» помутнение роговицы (cornea verticillata), которое встречается у большинства пациентов с данным заболеванием. Что это такое? Помутнение роговицы представляет собой билатеральные изменения по типу пучка листьев или цветков на конце стебля, расположенные в поверхностном слое радужки.
Наблюдаются два характерных типа помутнения хрусталика: двусторонняя передняя капсулярная или подкапсулярная катаракта, часто имеющая «пропеллер-подобное» распределение с радиальным распространением и радиальная задняя субкапсулярная катаракта, которая очень специфична для БФ (катаракта «Фабри»). Катаракта Фабри представляет собой линейные, спицеобразные, радиально направленные отложениея гранулярного материала (беловатого и полупрозрачного) локализованного на или рядом с задней капсулой хрусталика.
У некоторых больных отмечается повышенная извитость сосудов конъюнктивы. Отложения гликосфинголипидов находят в эндотелиальных клетках, перицитах, гладкомышечных клетках сосудистой оболочки конъюнктивы.
На поздних стадиях заболевания может появиться отек век.

Симптомы со стороны сердца:

Нарушения ритма сердца и проводимости проявляются различными вариантами гетеротопных аритмий и блокад и связаны с поражением синусового и атриовентрикулярного узлов. Возможны слабость синусового узла, проявляющаяся патологической брадикардией, мерцанием/трепетанием предсердий, поперечная атриовентрикулярная блокада и их сочетание. Слабость синусового и атриовентрикулярного узлов лежат в основе синдрома внезапной смерти больных болезнью Фабри.
Тромбоэмболические нарушения связаны с увеличенной тромбоцитарной агрегацией и высоким уровнем бета-тромбоглобулинов в плазме крови. Чаще имеют место тромбозы глубоких периферических вен и портальной системы тромбоэмболия в систему легочной артерии.
Нарушения функции почек, связанные, в первую очередь, с отложением гликолипидов в эндотелии сосудов почечных клубочков, проявляются артериальной гипертензией, протеинурией и последующим развитием хронической почечной недостаточности.
Нередко при болезни Фабри наблюдаются боли в животе, возникающие после еды, тошнота, диарея.

Рекомендуем посмотреть видео на тему: Что такое Болезнь Фабри, семейные случаи пациентов

Осложнения

Нейропатические боли при болезни Фабри с трудом купируются обезболивающими препаратами, поэтому становятся причиной депрессии, низкой мотивации к учебе, профессиональной деятельности и иной социальной активности. В тяжелых случаях акропарестезии провоцируются минимальной физической нагрузкой или умственным переутомлением.

В итоге дети и подростки переходят на домашнее обучение, что сопровождается сужением круга друзей, формированием ощущения изолированности. Пациенты находятся в группе риска по совершению суицидальных попыток. Почечные, сердечно-сосудистые и цереброваскулярные осложнения могут привести к инвалидизации, смерти.

Диагностика

Диагноз основывается на клинических проявлениях, выявлении активности a-галактозидазы А в плазме, лейкоцитах, слезной жидкости, культивируемых фибробластах, биоптатах тканей, а также повышении уровня сфингогликолипидов (в частности тригексозилцерамида) в моче, плазме, культивируемых фибробластах. Дифференциальный диагноз проводят с наследственной геморрагической телеангаэктазией, при которой наблюдаются телеангиэктазии в различных частях тела, кровотечения, но отсутствуют характерные для болезни Фабри приступы болей, поражение почек и сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. Дифференциальный диагноз с ревматизмом основан на характерных для болезни Фабри кожных изменениях и различиях биохимических показателей.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Болезнь Фабри?

Генетик
Педиатр

Для полного обследования проводят:

расспрос о проявлениях заболеваемости в родословной матери и отца;
исследование уровня фермента галактозидазы в крови (для женщин норма не считается признаком отсутствия заболевания);
анализ выделенной ДНК из любого биологического материала;
измерения уровня фермента в тканях плода в случае выявленной патологии у матери (пренатальная диагностика) для выяснения вероятности наследования болезни ребенком;
биопсию ткани почек для выявления гистологических изменений в лизосомах;
электрокардиографию и эхокардиографию с целью обнаружения нарушений деятельности сердца;
магниторезонансную томографию головного мозга.

Лечение

Если выявили болезнь Фабри, что делать дальше пациенту? С 2001 года в лечении заболевания успешно используется заместительная терапия рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А. Это такие лекарственные средства, как Реплагал и Фабразим. Реплагал применяется внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, а Фабразим – по 1,0 мг/кг два раза в месяц. Оба препараты сопоставимы между собой по эффективности.

На фоне применения этих препаратов удается добиться снижения выраженности болевого синдрома, регресса гипертрофии миокарда левого желудочка, стабилизировать функцию почек и предотвратить развитие хронической почечной и сердечной недостаточности.

Перспективы в лечении стоят за генной инженерией. Потенциально успешным, возможно, станет внедрение нормального гена (искусственно созданного), кодирующего α-галактозидазу А, в клетки организма человека, в частности, в костный мозг.

Применяют различные лекарственные препараты в плановом порядке для предотвращения кардиоэмболических событий, ишемических инсультов. Для этого назначают антитромбоцитарные средства:

Аспирин.
Аспирин-дипиридамол.
Клопедогрель.
Тиклопидин.
Варфарин.

Расстройства психики могут быть скорректированы назначением:

Карбамазепина.
Галоперидола.
Фентанила.
Фенитоина.
Габапентина.

Оперативное вмешательство показано на поздних стадиях заболевания, когда необходима трансплантация почек или печени. Однако, следует иметь в виду, что трансплантация органов не может замедлить развитие БФ в других системах.

Прогноз

Болезнь Фабри имеет относительно благоприятный прогноз при:

своевременном назначении ферментозаместительной терапии;
регулярном мониторинге состояния пациента (рекомендуется прохождение комплексного медицинского осмотра не реже 1 раза в год);
соблюдении всех рекомендаций врача.

Женщины с данным заболеванием способны к деторождению. Однако исследования показывают, что проявления патологии могут спровоцировать ряд осложнений как в период вынашивания ребенка, так и сразу после родов.

Без адекватного лечения болезнь Фабри отрицательно отражается на качестве жизни пациентов: они страдают от болевого синдрома, проблем с сердцем и почками, а также от снижения трудоспособности. Патологические симптомы негативно влияют на психоэмоциональное состояние больных, у них развивается депрессия.

Основные причины смерти пациентов с болезнью Фабри:

почечная недостаточность;
патологии сердца;
инсульт.

Средняя продолжительность жизни: для мужчин – 50 лет, для женщин легкой формой заболевания – 50 лет.

Профилактика

Что делать для предупреждения развития болезни Фабри в семье? Профилактические меры больше направлены на предотвращение осложнений, они включают в себя: